故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
唐沢寿明 豊川悦司 常盤貴子
埃里克·里夫利 埃莉卡·杜兰斯 达斯汀·米利甘 吉娜·赫尔顿 林赛·麦克斯维尔
约翰·迈尔斯 Géza Röhrig 迈克尔·古尔德 海莉·卡迈克尔 奈德·丹内利 赫立德·阿卜杜拉 艾力克·高敦 塔尼娅·雷诺兹 塔格·墨菲 扬·贝弗特 凯特·迪基 萨姆·卢维克 阿德里安·劳林斯 Slavko Labovic 乔纳森·凯斯 伯恩·戈曼 西蒙·曼勇达 蒂姆· 普莱斯特 道格拉斯·罗素 拉多米尔·尼科利奇
西格妮·韦弗
Kevin Sorbo Heather Marie Marsden Bokeem Woodbine
弗农·威尔斯 西蒙·飞利普斯 Anne-Carolyne Binette Michael Swatton Brooke Chamberlain Blake Canning Brianna Ripley Adam Huel Potter Stéphane Tremblay Paul Whitney Prosper Junior
理查德·加尔森 金·多诺万 Jean Byron Harry Ellerbe
萨姆·沃辛顿 佐伊·索尔达娜 西格妮·韦弗 史蒂芬·朗
迈克尔·帕尔 杰森·R·摩尔 Ellie Patrikios Denitza Diakovska Neil Cole Paolo Mazzini John Stewart Arnold Ivan King
苏晓彤 柳扬
尤尔根·普洛斯诺 Nia Ann Ceri Bostock
亨特·卡森 凯伦·布莱克 蒂姆斯·伯特姆斯 路易丝·弗莱彻
演员：约翰·迈尔斯 Géza Röhrig 迈克尔·古尔德 海莉·卡迈克尔 奈德·丹内利 赫立德·阿卜杜拉 艾力克·高敦 塔尼娅·雷诺兹 塔格·墨菲 扬·贝弗特 凯特·迪基 萨姆·卢维克 阿德里安·劳林斯 Slavko Labovic 乔纳森·凯斯 伯恩·戈曼 西蒙·曼勇达 蒂姆· 普莱斯特 道格拉斯·罗素 拉多米尔·尼科利奇
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演员：埃里克·里夫利 埃莉卡·杜兰斯 达斯汀·米利甘 吉娜·赫尔顿 林赛·麦克斯维尔
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演员：唐沢寿明 豊川悦司 常盤貴子
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